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中腦是腦內(nèi)多巴胺能神經(jīng)元最富集的部位，其中腹側被蓋區(qū)（VTA）中腦多巴胺能神經(jīng)系統(tǒng)向邊緣系統(tǒng)和皮質(zhì)投射的起始點，接受來自于伏隔核（NAc),前額葉皮層，杏仁核，外背側被蓋核(LDT)等區(qū)域發(fā)出投射，參與獎賞、情緒、成癮以及睡眠覺醒節(jié)律的調(diào)控。

LDT中的興奮性細胞群（膽堿能和谷氨酸能）通過驅(qū)動VTA-DA神經(jīng)元的活性和調(diào)節(jié)NAc中的多巴胺釋放促進獎賞過程。LDT中的抑制性細胞群參與調(diào)控恐懼樣行為。激活LDT-GABA能神經(jīng)元投射到VTA顯著減弱可卡因?qū)で?，并通過抑制DA能神經(jīng)元活性編碼尼古丁厭惡信息。但是否參與多巴胺釋放，調(diào)控獎賞行為尚未清楚。

2023年7月26日浙江大學楊鴻斌團隊在Neuron雜志上發(fā)表文章揭示了LDT-GABA神經(jīng)元通過長投射環(huán)路和局部微環(huán)路調(diào)控多巴胺釋放，編碼負性情緒信息。

1、LDT-GABA神經(jīng)元長投射環(huán)路間接抑制NAcLat多巴胺釋放

研究人員通過光纖鈣成像技術記錄小鼠在面對捕食者氣味、夾尾、電擊尾部等負性刺激下LDT-GABA能神經(jīng)元活性，發(fā)現(xiàn)上述負性刺激可顯著增加LDT-GABA能神經(jīng)元活性，而在糖水溶液降低LDT-GABA能神經(jīng)元活性。
病毒示蹤實驗發(fā)現(xiàn)LDT-GABA能神經(jīng)元投射到外側VTA(IVTA),中縫背核，下丘腦等多個腦區(qū)，投射到NAc外側殼區(qū)較為稀疏(NAcLat,該腦區(qū)主要接受來自IVTA多巴胺能輸入)。光激活LDT-GABA→NAcLat環(huán)路并不影響多巴胺的釋放。電生理實驗發(fā)現(xiàn)光激活LDT-GABA能神經(jīng)元可抑制輸入到NAcLat腦區(qū)的IVTA多巴胺神經(jīng)元活性。

另一方面，光纖記錄多巴胺熒光探針和鈣離子指示劑發(fā)現(xiàn)光激活LDT-GABA能神經(jīng)元可顯著減少IVTA多巴胺神經(jīng)元活性和NAcLat腦區(qū)多巴胺釋放。上述結果表明LDT-GABA神經(jīng)元直接抑制lVTA多巴胺神經(jīng)元調(diào)控NAcLat多巴胺傳遞。

圖1：負性刺激激活LDT-GABA能神經(jīng)元活性

2、LDT-GABA神經(jīng)元局部微環(huán)路間接抑制NAcLat多巴胺釋放

研究人員也發(fā)現(xiàn)存在抑制LDT GABA神經(jīng)元可通過其他平行環(huán)路間接抑制多巴胺的釋放：病毒示蹤實驗發(fā)現(xiàn)LDT GABA神經(jīng)元并不與外側下丘腦、背內(nèi)側下丘腦形成突觸連接，但LDT興奮性神經(jīng)元可與下丘腦形成突觸連接。光抑制LDT興奮性輸入到外側下丘腦、背內(nèi)側下丘腦后NAcLat腦區(qū)多巴胺釋放減少。發(fā)現(xiàn)在抑制LDT GABA神經(jīng)元通過局部微環(huán)路去抑制LDT興奮性神經(jīng)元，間接調(diào)控多巴胺的釋放。

圖2：抑制LDT-GABA神經(jīng)元活性可引起小鼠位置偏好

3、LDT抑制性獎賞環(huán)路的分子特征

為進一步證實LDT-GABA神經(jīng)元在厭惡行為中的作用，研究人員通過條件性位置偏好實驗發(fā)現(xiàn)化學遺傳學慢性抑制LDT-GABA神經(jīng)元活性可引起小鼠位置偏好，不太愿意停留在抑制LDT-GABA神經(jīng)元活性這側位置，引起厭惡行為。在 von Frey測痛實驗中抑制LDT-GABA神經(jīng)元活性誘發(fā)強烈的機械超敏反應。NAcLat腦區(qū)注射多巴胺1型受體D1R激動劑后可阻斷抑制LDT-GABA神經(jīng)元活性誘發(fā)的厭惡行為。

Reelin是一種主要由Cajal Retzius細胞以及皮質(zhì)和海馬GABA能神經(jīng)元分泌的糖蛋白，調(diào)控大腦發(fā)育過程。免疫熒光實驗發(fā)現(xiàn)81%LDT-GABA投射到VTA腦區(qū)的神經(jīng)元表達Reelin蛋白，投射到其他腦區(qū)的神經(jīng)元稀疏表達Reelin蛋白。

圖3：LDT抑制性獎賞環(huán)路的分子特征

總結

本文發(fā)現(xiàn)在負性刺激增加LDT-GABA能神經(jīng)元活性，通過兩條平行神經(jīng)環(huán)路間接減弱伏隔核的多巴胺釋放，揭示了編碼負性情緒的抑制性獎賞環(huán)路。