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研究人員向小鼠側(cè)腦室單次或兩次注射炎癥因子（IL-1β?+?TNF）后對大腦組織星形膠質(zhì)細胞進行單細胞測序，發(fā)現(xiàn)兩次炎癥刺激比單次炎癥刺激引起的星形膠質(zhì)細胞細胞促炎癥反應(yīng)更強烈。此外，兩次炎癥刺激引起的組蛋白乙?；嚓P(guān)的轉(zhuǎn)錄反應(yīng)增加，與組蛋白去乙酰化酶(HDAC)相關(guān)的轉(zhuǎn)錄反應(yīng)減少。進一步數(shù)據(jù)分析發(fā)現(xiàn)組蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶(HAT)p300、Tip60 和 PCAF 是調(diào)控星形膠質(zhì)細胞表觀轉(zhuǎn)錄反應(yīng)的上游候選調(diào)控因子。

離體細胞實驗兩次注射炎癥因子可引起星形膠質(zhì)細胞p300表達增加，但不影響Tip60 和 PCAF表達。p300抑制劑可顯著減弱兩次注射炎癥因子誘發(fā)的星形膠質(zhì)細胞促炎癥反應(yīng)（Il6, Ccl2 和Nos2表達增加），但不影響單次炎癥刺激誘發(fā)的炎癥反應(yīng)。

p300調(diào)控組蛋白3賴氨酸27乙酰化(H3K27ac)。實驗性自身免疫性腦脊髓炎（EAE）動物模型小鼠脊髓灰質(zhì)p300和H3K27ac陽性星形膠質(zhì)細胞數(shù)量顯著增多。通過病毒特異性敲低星形膠質(zhì)細胞p300可有效減少EAE模型小鼠星形膠質(zhì)細胞促炎癥反應(yīng)，降低H3K27ac標記的能量代謝和NFκB炎癥信號相關(guān)的基因表達，但并不影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)或外周CD4陽性T細胞的免疫反應(yīng)。

圖1：炎癥刺激誘發(fā)星形膠質(zhì)細胞的表觀記憶

線粒體ATP-檸檬酸裂合酶（ACLY）和細胞質(zhì)乙酰輔酶A合成酶（ ACSS2)分別通過底物檸檬酸鹽和醋酸鹽合成乙酰輔酶A。組蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶(HAT)利用乙酰輔酶a作為底物使組蛋白賴氨酸殘基乙酰化。離體細胞實驗發(fā)現(xiàn)單次或兩次炎癥刺激可增加ACLY表達，但不影響ACSS2表達。EAE動物模型小鼠脊髓灰質(zhì)ACLY陽性星形膠質(zhì)細胞數(shù)量顯著增多。通過病毒特異性敲低星形膠質(zhì)細胞ACLY可有效減少EAE模型小鼠星形膠質(zhì)細胞促炎癥反應(yīng)，抑制脫髓鞘，降低與乙酰輔酶a生物合成和H3K27乙?；嘘P(guān)轉(zhuǎn)錄表達，下調(diào)p300驅(qū)動的NFκB炎癥反應(yīng)。但敲除ACSS2并不發(fā)揮上述改善EAE作用。

轉(zhuǎn)錄組學(xué)分析發(fā)現(xiàn)EAE動物模型小鼠p300和ACLY雙陽性星形膠質(zhì)細胞數(shù)量增多，并且與經(jīng)歷兩次炎癥刺激的EAE模型小鼠的星形膠質(zhì)細胞轉(zhuǎn)錄組學(xué)特征相似。根據(jù)p300和ACLY雙陽性星形膠質(zhì)細胞的分子特征，發(fā)現(xiàn)EAE模型小鼠一類數(shù)量增加18.3倍的星形膠質(zhì)細胞亞簇（cluster3）。

RAm-VOC神經(jīng)元是否介導(dǎo)吸氣引起的周期性的抑制發(fā)聲？逆行病毒示蹤結(jié)果顯示臂旁核、PAG、KF等腦區(qū)是RAm-VOC神經(jīng)元主要興奮性輸入，呼吸中樞preB?tC是主要的抑制性輸入。研究人員認為可能PAG—RAm-VOC興奮性輸入誘導(dǎo)聲帶內(nèi)收，而這種誘導(dǎo)作用可被preB?tC-RAm-VOC抑制性輸入進行節(jié)律性抑制調(diào)控。通過病毒策略特異性去抑制RAm-VOC興奮性神經(jīng)元后吸氣引起的發(fā)聲中斷行為嚴重受損，即表明RAm-VOC抑制性輸入調(diào)控吸氣引起的抑制發(fā)聲行為。

圖3：RAm-VOC神經(jīng)元抑制性輸入調(diào)控吸氣抑制發(fā)聲

本文通過單細胞測序技術(shù)揭示了在EAE模型小鼠和多發(fā)性硬化癥患者一類促炎癥的表觀遺傳記憶星形膠質(zhì)細胞亞群。