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2024年11月15日加拿大多倫多大學(xué)Sheena A. Josselyn團(tuán)隊(duì)在Cell雜志上發(fā)表文章揭示了應(yīng)激通過外側(cè)杏仁核內(nèi)源性大麻素信號(hào)增加印跡細(xì)胞群密度，引起恐懼記憶泛化。

1、急性應(yīng)激和皮質(zhì)酮引起恐懼記憶泛化

小鼠在接受30分鐘束縛應(yīng)激（restraint-stressed，RS）后進(jìn)行條件性恐懼訓(xùn)練，其中一組RS小鼠接受足底電擊的同時(shí)接受聲音刺激（CS+），另外一組RS小鼠接受足底電擊，但不接受聲音刺激（CS-），對(duì)照組小鼠（未經(jīng)歷RS的小鼠）接受類似的訓(xùn)練。結(jié)果發(fā)現(xiàn)無聲音刺激組相比，接受聲音刺激的對(duì)照組小鼠僵直率更高，但RS組小鼠中這兩組并沒有差異，表明急性應(yīng)激增強(qiáng)了恐懼記憶泛化過程。

有意思的是，對(duì)照組小鼠在進(jìn)行恐懼訓(xùn)練之前接受腹腔注射CORT后也能夠增強(qiáng)恐懼記憶泛化過程。在進(jìn)行恐懼訓(xùn)練之前腹腔注射CORT合成抑制劑 metyrapone或LA腦區(qū)注射CORT受體拮抗劑均可阻斷急性應(yīng)激增強(qiáng)恐懼記憶泛化。

圖1、 急性應(yīng)激和皮質(zhì)酮引起恐懼記憶泛化

2、CORT依賴PV能神經(jīng)元增加恐懼訓(xùn)練形成的印跡細(xì)胞密度

研究人員進(jìn)一步通過基因工具小鼠標(biāo)記不同階段的印跡細(xì)胞群，在恐懼訓(xùn)練階段（足底電擊+聲音刺激）（TRAP-TDT，（紅色熒光）標(biāo)記激活的神經(jīng)元），72小時(shí)后接受聲音刺激（RAM，綠色熒光標(biāo)記激活的神經(jīng)元），24小時(shí)在無聲音刺激的環(huán)境中（采用c-FOS抗體標(biāo)記），結(jié)果發(fā)現(xiàn)在恐懼訓(xùn)練階段腹腔注射CORT可增加TRAP-TDT陽性細(xì)胞數(shù)量，在聲音刺激階段CORT并不增加RAM陽性細(xì)胞數(shù)量，在無聲音刺激的泛化記憶過程中CORT增加c-FOS抗體標(biāo)記的神經(jīng)元數(shù)量，增加c-FOS抗體和TRAP-TDT雙陽性細(xì)胞數(shù)量，也增加c-FOS抗體和RAM雙陽性細(xì)胞數(shù)量，這些結(jié)果表明CORT可增加恐懼訓(xùn)練過程中形成的印跡細(xì)胞密度。

LA腦區(qū)約存在20%PV能神經(jīng)元。光纖鈣成像系統(tǒng)記錄到足底電擊引起LA腦區(qū)PV能神經(jīng)元鈣離子活性增加，腹腔注射CORT可部分減弱PV能神經(jīng)元激活。足底電擊引起LA腦區(qū)興奮性神經(jīng)元鈣離子活性增加，CORT可進(jìn)一步增強(qiáng)興奮性神經(jīng)元活性。在進(jìn)行恐懼訓(xùn)練之前化學(xué)遺傳學(xué)慢性抑制LA腦區(qū)PV能神經(jīng)元活性后對(duì)照組小鼠也會(huì)出現(xiàn)過度恐懼記憶泛化。激活LA腦區(qū)PV能神經(jīng)元活性后可阻斷CORT引起的恐懼記憶泛化。

圖2、CORT依賴PV能神經(jīng)元增加恐懼訓(xùn)練形成的印跡細(xì)胞密度

3、CORT依賴于LA腦區(qū)內(nèi)源性大麻素信號(hào)引起恐懼泛化

內(nèi)源性大麻素信號(hào)參與調(diào)控應(yīng)激過程，可作為逆行信使抑制γ-氨基丁酸（GABA）的釋放。束縛應(yīng)激和CORT組小鼠經(jīng)歷恐懼訓(xùn)練后LA腦區(qū)2-花生四烯酸甘油(2-arachidonoyl-glycerol, 2-AG)與四烯酸氨基乙醇(anandamide, AEA)水平均升高。抑制 2-AG合成后對(duì)照組小鼠和CORT組小鼠的恐懼記憶過程均受損，而抑制AEA水平后可改善CORT引起的恐懼泛化過程。通過敲低AEA降解酶FAAH水平增加AEA水平后可引起對(duì)照組小鼠恐懼泛化過程，過表達(dá)FAAH后可改善CORT引起的恐懼泛化。

原位雜交實(shí)驗(yàn)表明LA腦區(qū)PV能神經(jīng)元表達(dá)內(nèi)源性大麻素受體CB1Rs。研究人員利用內(nèi)源性大麻素?zé)晒馓结楪RAB_eCB2.0發(fā)現(xiàn)（與對(duì)照組小鼠相比），CORT組小鼠經(jīng)歷足底電擊后LA腦區(qū)內(nèi)源性大麻素水平升高。特異性敲低LA腦區(qū)PV能神經(jīng)元CB1Rs可改善CORT引起的恐懼過度泛化。

圖3、CORT依賴于LA腦區(qū)內(nèi)源性大麻素信號(hào)引起恐懼泛化

總結(jié)

本文發(fā)現(xiàn)急性應(yīng)激和皮質(zhì)酮通過LA腦區(qū)PV能神經(jīng)元內(nèi)源性大麻素信號(hào)抑制PV能神經(jīng)元活性，增加興奮性神經(jīng)元活性，增加恐懼記憶相關(guān)的印跡細(xì)胞密度，最終可引起在特定和非特定環(huán)境下恐懼記憶的表達(dá)（恐懼記憶泛化）。